Sanità In cosa consiste la relazione?
Rivolgiamo alcune domande al Professore Valerio Ventruto, genetista medico e autore dell'Enciclopedia realizzata in 13 Volumi, concernente le migliaia di malattie genetiche oggi conosciute.
Epigenetica, stando alla derivazione della parola dal greco, significa sopra la genetica.
Per quanto andrò di seguito a specificare il termine mi sembra improprio perché genetica ed epigenetica sono strettamente correlate, come le due facce della stessa medaglia e l’epigenetica non è, come l’etimologia della parola farebbe supporre, una serie di fattori che sono al di sopra della genetica.

Professore Ventruto, perché due facce della stessa medaglia?
Lo chiariamo con un paragone: immaginiamo di avere una accanto all’altra tutte le lettere dell’alfabeto di centinaia di migliaia di voluminosi libri.
Le lettere dovranno trovarsi disposte in modo da formare parole, che a loro volta compongono frasi che devono avere un significato logico.
La natura ha adottato lo stesso sistema: le lettere del suo alfabeto sono soltanto 4, indicate con gli acronimi A-T-C-G.
Ha usato da più di un miliardo di anni un linguaggio che è universale, in quanto è comune a tutti gli esseri viventi, animali e piante: ciò che cambia tra le diverse specie è il numero e la disposizione delle parole e delle frasi.
Il numero di strette analogie che si sono riscontrate, possono far risalire al grado di parentela e quindi, alla distanza evolutiva che intercorre tra le diverse specie come uomo- scimmia antropomorfa e uomo-maiale.
Oggi conosciamo la sequenza dei tre miliardi - delle 4 lettere che formano il DNA di ogni cellula umana.
Si sono anche decifrate molte delle parole composte da queste lettere e si sta procedendo alla comprensione anche delle frasi, formate da un numero molto variabile di parole e necessarie a dare alle cellule le specifiche e corrette informazioni funzionali.
I numerosi fattori, interni ed esterni all’organismo e che regolano il complesso linguaggio biologico, sono appunto quelli che vengono chiamati fattori epigenetici.

Quindi, cosa si sa sul preciso ruolo dell’epigenetica e sui rapporti con la genetica?
L’epigenetica possiamo definirla come lo studio dei meccanismi mediante i quali fattori ambientali, sia interni che esterni, regolano l’attività dei geni, senza modificare le sequenze del DNA.
È stato scoperto che sempre in un organismo fattori esterni al DNA ne condizionano l’attività, a volte in maniera quasi impercettibile e altre volte in modo determinante.
Ciò vale per ogni funzione, sia normale che alterata da mutazioni.
Ad esempio, le piccole variazioni di zucchero nel sangue che avvengono nel corso di una giornata sono dovute all’attività di cellule pancreatiche, che sono sotto il controllo di geni del DNA.
Queste variazioni non avverrebbero senza lo zucchero, fattore esterno che possiamo definire epigenetico.
Nel diabete accade che lo zucchero,fattore esterno epigenetico, non è regolato in maniera corretta a causa disfunzioni di geni, cioè fattori genetici, quasi sempre ereditari.
La fenilchetonuria è una malattia ereditaria frequente quanto il morbo di Cooley dell’anemia mediterranea.
I portatori sani della mutazione anche di questa malattia sono infatti nella popolazione 1 su 50.
La malattia comporta grave ritardo mentale, fattore genetico, che può essere evitato con una adeguata e tempestiva dieta alimentare, fattore epigenetico esterno.

Professore, altro esempio di fattori epigenetici?
Una netta contrapposizione tra genetica ed epigenetica risale a due secoli fa.
È notoria la divergenza di opinioni su eredità genetica, DNA e ambiente, epigenetica, che hanno contrapposto due grandi scienziati: J.B. Lamarck e Charles Darwin.
L’esempio più classico di questa contrapposizione riguarda la differente spiegazione data dai due scienziati alla lunghezza del collo delle giraffe.
Secondo Lamarck nelle giraffe si è allungato il collo a seguito dei tentativi fatti nel corso dei millenni per raggiungere le foglie degli alberi troppo alti.
Per Darwin invece, ciò è stato il risultato di una selezione naturale, che aveva favorito la sopravvivenza delle giraffe, che per avvenute mutazioni spontanee, presentavano fin dalla nascita il collo più lungo delle altre e quindi vantaggioso per la loro sopravvivenza.
In realtà le due opinioni, quella epigenetica di Lamarck e quella genetica di Darwin sono interdipendenti e solo in apparenza contrapposte.
Lo stesso Darwin riconobbe il ruolo anche dei fattori ambientali sulla selezione naturale.
Ebbe infatti a scrivere dopo la pubblicazione del “L’Origine delle specie”: “A mio parere, il più grave errore che ho commesso quando scrissi “L’Origine delle specie” è non aver dato sufficiente peso all’azione diretta dell’ambiente: il nutrimento, il clima, e così via, indipendentemente dalla selezione naturale…., per molti anni a seguire, non trovai che scarsissime prove all’azione diretta dell’ambiente; ora invece sono numerose”.

Questi finora considerati sono fattori epigenetici esterni. Lei ha accennato però anche a fattori interni. Quali sono?
Sono numerosi, alcuni presenti nella stessa struttura del DNA, altri, fuori di questa.
Utile qualche esempio al riguardo. Ancor prima della scoperta dei geni, si era posta attenzione ad una notevole variazione nel comportamento di molte malattie ereditarie, non solo tra differenti famiglie ma anche tra soggetti strettamente imparentati.
Tra le tante che potrebbero essere citate accenniamo a due non rarissime malattie ereditarie di cui conosciamo oggi anche la mutazione dei geni.
Una prima è causa di una malformazione congenita dell’occhio che comporta l’assenza del globo oculare: si è osservato che talvolta in uno stesso parentado il difetto, pur dovuto allo stesso gene, in alcuni interessa un solo occhio, in altri entrambi i globi oculari, in altri ancora si trova la mutazione ma non il difetto (figura 1).
Lo stesso dicasi per un’altra malattia ereditaria che è la causa della mancanza congenita delle dita: in uno stesso parentado può accadere che l’agenesia delle dita è limitata in alcuni soggetti ad una sola mano, in altri colpisce entrambe le mani o è confinata ai soli piedi; può anche verificarsi che soggetti con la mutazione del gene siano sani ma generano figli affetti (figura 2).
Si conoscono centinaia di malattie ereditarie con queste caratteristiche. Ciò comprova che il risultato patologico indotto dalla mutazione di alcuni geni non è solo genico, ma dovuto anche alla contemporanea azione di fattori epigenetici, estranei al gene.
Questi fattori possono trovarsi nel DNA, ma anche al di fuori.
È stato anche osservato che una malattia ereditaria può essere dovuta a più di un gene (più geni, una malattia) o viceversa un gene può produrre malattie anche molto differenti (un gene, più malattie).
Anche in questi casi si deve ritenere che vi sia l’influenza modificante di fattori epigenetici.

Cosa si conosce oggi di questi fattori epigenetici definiti interni?
Il termine epigenetica fu coniato nel 1942 da Conrad Waddington e definito come la branca della biologia che studia le interazioni causali fra i geni e il loro prodotto cellulare e pone in essere il fenotipo.
Da quanto prima ricordato, il concetto di epigenetica deve ritenersi molto anteriore agli anni ‘40 e deve essere fatto risalire alla geniale e tanto contrastata teoria di J.B. Lamarck. sulla ereditarietà dei caratteri acquisiti.
Il grande giustificato interesse verso i fattori epigenetici, esterni ed interni, spiega perché si è detto che sia iniziata l’era epigenomica, dopo quella genomica.
Non sfugge l’importanza che riveste la conoscenza di questi fattori anche per le possibili future applicazioni, anche in tema di prevenzione delle malattie genetiche.
Pur se rimane centrale l’informazione del DNA, l’epigenetica offrirà i necessari chiarimenti sulle forme di regolazione di tali informazioni.
I fattori epigenetici intuiti sono ancora in gran parte sconosciuti e le difficoltà interpretative sono veramente notevoli.
Ma il cammino intrapreso, pur presentandosi lungo e difficile, è indubbiamente promettente e al tempo stesso rende questa nuova ricerca scientifica molto entusiasmante.



Valerio Ventruto, Professore di Genetica Medica
email: ventruto@genesmed.it